复发性阿弗他口炎

本文将讨论RAS的发病机制、临床表现和治疗。

流行病学

RAS在世界各地均有发生，中东、地中海地区和南亚的患病率最高6,7。在北美，每5个人就有1例发生RAS，该病是急性复发性口腔溃疡最常见的原因。尽管RAS在儿童中并不罕见，但大多数RAS患者是在青春期首次发病。该病可持续到成年期，但通常会随着年龄的增长而消退。40岁后新发RAS的患者较少见。

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分类

单纯性口疮病 — 若RAS患者每年发作几次，每次出现一至数个溃疡，溃疡最长持续14日且仅限于口腔黏膜，则称为单纯性口疮病，也称Mikulicz溃疡，这是最常见的RAS类型。

复杂性口疮病 — “复杂性口疮病”可累及口腔和生殖器黏膜，但口腔病变更为常见。病变的数量更多、疼痛更剧烈、直径更大，通常需要4-6周才能缓解。一些复杂性口疮病患者发作十分频繁，几乎一直都有至少1处活动性溃疡。对于复杂性口疮病患者，必须排除Behçet综合征

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溃疡形态

— RAS患者的溃疡有3种形态10，在单纯性和复杂性RAS患者中均可见：

●小溃疡，直径<1cm，通常为3-5mm

●大溃疡，直径>1cm

●疱疹样溃疡，直径1-2mm，通常呈群集分布，有时融合成较大的溃疡

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发病机制

RAS的发病机制尚不清楚，可能是由多种因素导致1-6。RAS似乎具有遗传易感性，因为患者有RAS家族史的情况较常见。

虽然某些食物可加重RAS，但没有证据表明食物过敏可致病。维生素和矿物质缺乏也与RAS的发病有关，尤其是维生素B12缺乏，不过补充维生素在RAS治疗中的作用仍不明确18。

已有研究探讨了感染性病因，但并未发现其为直接病因。许多RAS患者会出现病态反应性。

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临床表现

RAS病灶具有非常典型的外观1-6，但也常出现类似于单纯性口疮病的小病灶。此类患者的溃疡发作频繁，持续时间更长，可累及口腔和生殖器区域。

RAS患者的口腔病变最常发生于颊黏膜和唇黏膜，牙龈沟、舌侧缘和舌腹侧、软腭和前咽也可受累。虽然溃疡主要见于非咀嚼黏膜，但也可见于硬腭和附着龈。

病变通常在1-2日内从疼痛性针尖状丘疹进展为溃疡；在接下来的3-4日溃疡逐渐扩大到最终大小，随后稳定并开始愈合。在一些患者中，病变在4-5日内出现并消退，但在大多数患者中，病变在10-14日内消退。RAS频繁发作的患者往往能够在早期发现病变，这有助于尽早开始治疗2。

许多RAS患者会在口腔黏膜受到损伤后病情加重，如咬到颊内侧黏膜或接受牙科操作。预计在接下来几日内，这些患者的损伤部位会出现一个或多个溃疡13,19。

大多数RAS患者是在10-30岁时首次出现口腔溃疡，并可持续反复发作直至中年时期，但发作频率通常会降低。

虽然患者可能非常不舒服，但阿弗他溃疡发作很少导致全身性症状或体征。经常出现发热、不适或其他全身症状提示自身炎症性疾病，如伴有阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎的周期性发热综合征、周期性中性粒细胞减少或高IgD综合征。(参见下文)

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病理学

通常不对RAS病变进行活检。然而，活动性溃疡的典型表现是上皮坏死和中央部位中性粒细胞浸润。外周浸润以淋巴细胞为主，伴有一定程度的细胞外渗和上皮变性24。

直接免疫荧光检测不具有特异性，可能在血管中有C3或IgM沉积。

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诊断

诊断标准 — RAS通常是基于患者病史和体格检查做出临床诊断。患者反复出现有典型外观的自限性口腔黏膜溃疡，即散在的圆形至椭圆形溃疡、边缘发红且中央有淡黄色渗出物，一般就足以诊断单纯性口疮病1-6。

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病史

— 患者通常在青春期和成年早期开始出现溃疡，每次出现一到数个自限性病灶。RAS的特征是病变持续数日至数周后消退。溃疡可引起剧烈疼痛，有时还会影响患者进食、饮水和说话。虽然有些患者的溃疡发作频率很高，几乎一直存在至少1处溃疡，但这些溃疡均可完全愈合。大多数患者的发作间期为数周至数月。很多RAS患者都有创伤部位溃疡发作史。

建议向口腔溃疡患者询问以下问题：

●病变的自然病程是怎样的? 溃疡出现后会自行消退? 还是会持续存在?

●创伤是否常常引发新病变?

●病变有无症状?

●有无其他部位的皮肤病病史? 需专门询问肛门生殖器区域的情况。

●有无提示其他部位黏膜受累的症状，如吞咽困难、声音嘶哑、喘鸣、眼部刺激症状、排尿困难、性交痛、血尿?

●有无其他医学问题，包括免疫抑制?

●系统回顾是否提示某种潜在疾病?

●患者目前是否正在使用任何可疑药物?

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体格检查

— 阿弗他溃疡有非常典型的外观。溃疡呈散在分布，直径通常为3-5mm，边缘发红，中央有淡黄色渗出物。溃疡可见于口腔黏膜的任何部位，但在颊黏膜、唇黏膜、舌侧缘和舌腹侧尤其常见。生殖器区域的病灶在外观上相似，但可发生在外阴的黏膜和皮肤区域、阴道远端、阴囊和阴茎。评估口腔溃疡患者时，推荐对所有皮肤黏膜表面进行体格检查，包括头皮、指/趾甲和肛门生殖器区域，以排除其他皮肤病。

活检

— RAS的诊断通常为临床诊断，但表现较严重或不典型时，活检有助于排除其他黏膜病变。对早期溃疡性病变的外周行削刮活检最有用。然而，活检并不能区分RAS与Behçet综合征

其他实验室检查

— 大多数单纯性口疮病患者无需其他实验室检查。若患者病情更严重或发病年龄较大，应寻找潜在病因25。若症状或体征提示潜在或相关的全身性疾病，可考虑开展其他实验室检查。

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鉴别诊断

RAS的鉴别诊断范围很广，包括：

●Behçet综合征–Behçet综合征是一种罕见疾病，其特点是复发性口腔阿弗他溃疡+全身性表现，其中包括生殖器阿弗他溃疡、眼病、皮肤病变、胃肠道疾病、神经系统疾病、血管病和关节炎

●MAGIC综合征–口腔和生殖器溃疡与软骨炎综合征是复发性多软骨炎和Behçet综合征的重叠综合征

●系统性红斑狼疮–口腔或鼻咽溃疡符合系统性红斑狼疮的一个诊断标准(

●谷蛋白敏感性肠病–有证据表明谷蛋白敏感性肠病与阿弗他口炎相关

●炎症性肠病–据报道，炎症性肠病与口腔溃疡相关

●HIV感染–在HIV感染者中，RAS尤其是复杂性口疮病可非常严重。由于这些患者可能合并有表现不典型的潜在感染，所以诊断RAS必须更加谨慎。例如，合并HSV、梅毒或软下疳等性传播疾病可出现临床表现与RAS类似的口腔或口腔/生殖器溃疡。总的来说，自从有效的抗逆转录病毒治疗问世以后，HIV阳性患者较少出现复杂性口疮病

●单纯疱疹病毒–原发性疱疹性龈口炎患者的口腔溃疡范围较大。复发性单纯疱疹病毒感染常累及唇部皮肤，这些病变很少发生在口腔内。当发生在口腔内时，通常位于牙龈或硬腭的咀嚼黏膜。若患者存在复发性口腔内HSV感染，也需考虑免疫抑制的可能

●周期性中性粒细胞减少–周期性中性粒细胞减少是一种罕见的常染色体显性骨髓祖细胞疾病，其特征为婴儿期或幼儿期开始出现周期性发热、不适、咽炎和阿弗他口炎。而典型的RAS既无法预测也没有全身症状

●PFAPA–与周期性中性粒细胞减少类似，PFAPA往往大约每月复发一次，但不伴有中性粒细胞减少

●高IgD综合征–高IgD综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，特征为反复发热，通常伴有淋巴结肿大、腹痛和血清多克隆IgD水平升高。约半数高IgD综合征患者会出现阿弗他溃疡，有时出现生殖器溃疡

●粒细胞缺乏–粒细胞缺乏的定义是中性粒细胞计数<500/mm3，没有贫血和血小板减少。绝大多数病例是由药物诱发。粒细胞缺乏可伴有口腔溃疡、发热、咽炎、吞咽困难和脓毒症。

●自身免疫性大疱性疾病–复杂性口疮病的黏膜病变有时范围较广，因而与寻常型天疱疮、瘢痕性类天疱疮等自身免疫性大疱性皮肤病相混淆。天疱疮或类天疱疮呈慢性，但复杂性口疮病通常呈发作性，即使严重的复杂性口疮病亦如此。活检及直接免疫荧光检测可将上述疾病与RAS区分开。

●口腔糜烂性扁平苔藓–复杂性口疮病的口腔病灶愈合后可能留下瘢痕，类似于口腔糜烂性扁平苔藓中的白色网状病变。但口腔扁平苔藓的病变分布往往更局限，持续时间更长，而且没有RAS更典型的散在圆形溃疡。

●急性生殖器溃疡–也称为Lipschütz溃疡，通常发生在无性行为的青春期女性，特征为外阴或阴道出现疼痛性坏死性溃疡

●药物诱发的黏膜溃疡–据报道，治疗心绞痛的

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治疗

RSA的治疗目标是减轻疼痛、加速溃疡愈合、降低发作频率和严重程度。但目前没有哪种治疗始终对RAS有效，许多局部或全身用药物治疗都取得了不同程度的成功。

虽然这种疾病很常见，但评估治疗的高质量研究很少45-52。然而，纳入的研究质量均较低。

随后的一篇系统评价纳入了25项随机试验，评估了几种全身性治疗用于无相关全身性疾病的RAS患者的疗效，包括氯法齐明。这些研究大多质量较低，存在较高的偏倚风险。研究者得出结论：尚无足够证据支持这些治疗相对有益。

推荐方法

— 目前尚无始终有效的RAS治疗方法。我们的治疗方法是基于低质量随机试验的有限证据和临床经验。基本上所有RAS患者都可采用一般措施，包括保持良好口腔卫生、避免加重因素及减轻疼痛(参见下文)

一般措施

●保持口腔卫生–必须保持良好的口腔卫生，同时避免创伤。可采用软毛牙刷、含蜡的带式牙线和软头牙龈刺激器轻柔地清除牙菌斑，患者通常能够很好地耐受。不含酒精的漱口水刺激性通常较小，但仍可有效减少微生物过度生长。含有十二烷基硫酸钠的牙膏可能会加重某些患者的RAS。可考虑尝试使用无SLS的牙膏。建议采用更温和、更频繁的专业牙齿清洁方式。

●避免加重因素–尽可能减少口腔内的创伤因素，如锋利/粗糙的牙齿修复物、牙套。避免造成创伤的习惯，如咬颊黏膜或嘴唇，以及避免食用可加重病情的食物。

●控制疼痛–如进食及清洁牙齿前使用局部麻醉剂和涂层剂，可暂时缓解不适：

•2%粘性利多卡因：可直接涂抹于溃疡表面或用作漱口水

•苯海拉明液：12.5mg/5mL；5mL漱口

•达克罗宁锭剂：在口中缓慢溶解

•氢氧化铝混悬液：5-10mL漱口

•活性镁硅土混悬液：600-750mg/15mL；5-10mL漱口

我们首选2%粘性利多卡因。该药为处方药，通常对疼痛有一定控制效果。

●控制继发感染–虽然轻至中度RAS患者的常规治疗通常不需要使用局部抗菌治疗，但该治疗可能对一些口腔溃疡范围较大的患者有帮助，尤其是患者正在使用局部用或口服免疫抑制剂时。这种情况下，控制假丝酵母菌或细菌过度生长的局部疗法包括：

•克霉唑片剂，一次10mg，一日4-5次

•制霉菌素混悬液，含漱吞服，一次40-60万U，一日4次

•0.12%氯已定漱口水，漱口，一次15mL，一日2次

单纯性口疮病患者

局部用皮质类固醇 — 局部用皮质类固醇，原因是酏剂使用简单。但如果该制剂无法获得或没有效果，可使用中至高效的局部皮质类固醇制剂：

●地塞米松酏剂0.5mg/5ml：漱口，一次5mL，一日3-4次。必须含在口中5分钟后再吐出，之后不要漱口，30分钟内不进食或饮水。

●0.05%氯倍他索凝胶或软膏：取少量涂于病变处，一日2-3次。如果在用药前用一块纱布将黏膜擦干，效果会更好。之后不要漱口，30分钟内不进食或饮水。

●0.1%曲安奈德口内膏：口内膏是一种类似于糊剂的黏稠物质，可更好地黏附到孤立性病灶，但对许多患者并不具有吸引力。

一项随机试验评估了局部用皮质类固醇治疗RAS的效果，该试验纳入了240例轻度RAS患者，并将这些患者分配至地塞米松，包括口周皮疹、喉部烧灼感和用药部位疼痛。

其他局部用药物 — 其他可以联合或替代局部用皮质类固醇的局部用药物包括：

●局部用四环素。

●硫糖铝。

●氨来呫诺。氨来呫诺组有8例患者出现轻度不良反应，包括用药部位刺痛感或冰冷感以及金属味。

另一项研究纳入了96例RAS患者，发现局部用5%氨来呫诺。氨来呫诺在美国已不再销售。

维生素和膳食补充剂 — 对于证实有营养缺乏。两组患者均未发生不良反应。

在未证实有维生素缺乏的患者中，复合维生素补充剂的作用仍不明确。一项随机试验纳入了160例在过去12个月内至少有3次特发性轻微RAS发作的患者，评估了持续使用复合维生素补充剂或安慰剂1年的效果18。结果显示，在研究期间，复合维生素组和安慰剂组的平均RAS新发作次数、发作持续时间和口腔疼痛没有显著差异。

难治性单纯性口疮病 — 短期口服皮质类固醇对局部治疗无效的重度RAS患者可能有益62，20-40mg/d，持续4-7日。

复杂性口疮病患者

一线治疗 — 复杂性RAS患者的口疮病严重且病灶范围较大，单用局部治疗通常不足以控制症状。我们建议对这些患者使用局部药物治疗+全身性皮质类固醇。口服泼尼松20-40mg/d、持续4-7日，通常可缓解不适并加速阿弗他溃疡愈合。

对大多数患者来说，使用局部药物和间歇性使用

全身性皮质类固醇的使用是基于两项小型低质量随机试验的有限证据和临床经验62,63。治疗的耐受性通常良好，但泼尼松组的轻微不良事件发生率更高。

二线治疗 — 间歇性全身性皮质类固醇治疗无效的复杂性RAS患者，或禁忌使用全身性皮质类固醇的患者，可采用其他一些全身性疗法。通常根据治疗效果、潜在不良反应以及患者意愿，按顺序使用这些药物。首先使用秋水仙碱。

●秋水仙碱。初始剂量通常为一次0.6mg，一日1次，口服。1周后，如果患者能够耐受，则将剂量增加至一次0.6mg、一日2次，或一次1.2mg、一日1次。还可将剂量进一步增加至一次0.6mg、一日3次，但极少有患者能够耐受这种剂量而不出现严重的胃肠道症状。

●氨苯砜水平，并仔细监测血细胞计数，尤其是在治疗的前3个月。

●秋水仙碱。另外，联合用药时这两种药物的剂量都可降低，从而减少潜在的副作用。

其他疗法 — 重度顽固性RAS患者的治疗方法包括：

●沙利度胺。该药还可引发不可逆转的周围神经病。不过，该药对某些复杂性口疮病患者非常有效。常用剂量为一次50-100mg，一日1次。

●孟鲁司特。

●阿普斯特–阿普斯特是一种口服的磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制促炎症细胞因子的产生，获批用于治疗Behçet综合征、银屑病和银屑病关节炎。一项小型病例系列研究纳入了5例经局部用皮质类固醇和秋水仙碱。

●已酮可可碱–一次400mg、一日3次对阿弗他口炎有轻度疗效72。

●环孢素–环孢素已用于治疗Behçet综合征患者的皮肤黏膜溃疡，预计该药对复杂性口疮病患者也有效。不过，通常禁忌长期使用环孢素治疗。

●生物制剂–抗TNF-α制剂，包括依那西普。

虽然这些药物可能有效，但应仅用于较保守的治疗措施无效且功能严重受损的患者。研究者对复杂性口疮病患者使用了依那西普治疗，取得了中等程度的疗效。

●激光治疗–一些随机试验和系统评价评估了化学或激光烧灼治疗RAS的效果50-52,75,76。虽然这些疗法可快速缓解RAS疼痛，但其缩短愈合时间和预防RAS新发作的效果仍不确定。

预后单纯性口疮病患者预后极好。这是一种自限性疾病，可不时导致一定程度的不适，但患者能很好地耐受。在少数复杂性口疮病患者中，疼痛和发作频率会对总体生存质量造成重大影响。使用全身性药物控制症状可带来短期和长期副作用。幸运的是，这两种RAS一般都会随着患者年龄的增长而改善。

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总结与推荐

●复发性阿弗他口炎是一种常见的口腔黏膜疾病，特征是反复出现一至多个散在的疼痛性溃疡，通常在2周内愈合

●RAS分为单纯性口疮病和复杂性口疮病，前者更常见。单纯性口疮病患者每年会出现几次自限性发作，且仅有口腔黏膜受累。复杂性口疮病患者可出现口腔和生殖器黏膜受累，病变更多、更大、疼痛更剧烈，通常需要4-6周才能消退。(参见上文)

●RAS的诊断通常为临床诊断，基于典型的病史和体格检查结果。大多数患者平素体健。若患者病情较重或较顽固，应评估是否存在潜在疾病。在复杂性口疮病患者中，必须排除Behçet综合征。病灶活检不能区分这两种疾病。(参见上文)

●目前尚无始终有效的RAS治疗方法。所有RAS患者都可采用一般措施，包括保持良好口腔卫生、避免口腔黏膜损伤及使用局部止痛药。(参见上文)

●对于单纯性口疮病患者，我们建议将局部用皮质类固醇作为一线治疗，而不是其他局部用药物

●对于复杂性RAS患者，我们建议将局部用皮质类固醇+口服皮质类固醇作为一线治疗

●其他已用于重度顽固性RAS患者并取得一定成功的全身性药物包括：

●在大多数患者中，RAS会随着年龄的增长而自发消退或减轻。在少数复杂性口疮病患者中，疼痛和发作频率会对总体生存质量造成重大影响。(参见上文)